Les sociétés de biotechnologie françaises sont-elles suffisamment protégées?

Jean-Christophe Marcoux, consultant au sein du cabinet IMS Health, revient sur les problématiques de guerre économique dans le secteur des biotechnologies. Il apporte un éclairage sur les enjeux du secteur ainsi que sur certaines stratégies déployées. Il souligne dans le même temps l’importance pour tous les acteurs franco-européens de rester vigilants afin de préserver l’intérêt des patients.

Les sociétés de biotechnologie françaises sont aujourd’hui devenues l’objet de toutes les attentions, non seulement en France mais également au-delà de nos frontières. L’une des illustrations les plus frappantes de ce phénomène est le parcours boursier de ces acteurs ultra spécialisés au cours des derniers mois. Cet intérêt s’explique par leur vitalité, leur diversité, ainsi que les promesses que leurs innovations véhiculent pour les patients, les médecins, les organismes payeurs, et bien sûr leurs actionnaires. L’une des conséquences immédiates – dans le contexte de guerre économique mondiale qui caractérise notre époque – est de voir ces sociétés devenir les cibles privilégiées de prédateurs ayant compris le potentiel stratégique et économique qu’elles représentent. Et dans ce domaine, les dernières semaines nous ont offert plusieurs exemples intéressants. Parmi eux, celui de la biotech lilloise Genfit peut être considéré comme un cas d’école de ce qui ressemble fort à une attaque planifiée. Mais au-delà de ce cas particulier, la question brûlante et plus large est la suivante : le secteur des biotechnologies est-il suffisamment protégé en France? Et même au-delà, en Europe?

Le portail de l’Intelligence Economique s’est penché sur cette question au cours d’un long entretien avec Jean-Christophe Marcoux, expert en intelligence économique et en guerre de l’information basé à Bruxelles, aujourd’hui consultant spécialisé dans le secteur pharmaceutique au sein du cabinet IMS Health, acteur d’envergure internationale, neutre et incontournable lorsqu’il s’agit de comprendre la complexité des enjeux liés au monde de la santé.

Portail de l’IE : Pour commencer, comment définir le secteur des biotechnologies aujourd’hui, et qu’est-ce qui le caractérise?

Jean-Christophe Marcoux : Une société de biotechnologie est une société qui développe des molécules dites complexes à partir du vivant (anticorps monoclonaux, vaccins, protéines recombinantes, thérapie génique ou cellulaire, etc.), par opposition à la synthèse chimique de molécules plus simples. Mais je propose ici de considérer le secteur des biotechnologies davantage par rapport à son rôle actuel au sein de la chaîne de valeur. Dans cette optique, il faut comprendre qu’une tendance assez forte depuis quelques années consiste pour les grandes multinationales pharmaceutiques à externaliser les risques liés au développement de nouvelles molécules (NME – New Molecular Entity). La raison principale de cette orientation récente est liée aux contraintes de plus en plus fortes imposées par les agences de régulation (FDA aux USA, EMA en Europe), conséquence directe de l’application systématique du principe de précaution visant à protéger les patients. Cette conduite s’est renforcée suite aux controverses fortement médiatisées de ces dernières années : Mediator, Arcoxia, Avandia, Motilium, pilule Diane 35, débat sur l’utilité des statines, etc. Non seulement cela engendre des coûts de R&D plus importants ainsi que des délais plus longs qu’auparavant, mais les chances d’obtenir une autorisation de mise sur le marché s’en trouvent également amoindries. Aujourd’hui, ce sont donc très souvent de petites sociétés de biotechnologie qui prennent le relais et qui se chargent de la mise au point de nouveaux médicaments-candidats, réalisant les premiers essais précliniques sur l’animal, et menant bien souvent leur développement jusqu’en phase 2 ou 3 d’essais sur l’homme. Lorsque les résultats de ces tests – conduits sur un nombre restreint mais néanmoins significatif de patients (plusieurs dizaines voire centaines pour une phase 2, plusieurs centaines, voire milliers, pour une phase 3) – confirment une sécurité optimale, ainsi qu’une efficacité démontrée en tant que solution thérapeutique, la société de biotechnologie va alors pouvoir valoriser les efforts de R&D qu’elle a engagés, et profiter de la démonstration qu’elle aura faite du profil avantageux de sa molécule en termes de bénéfice/risque pour les patients. Cette valorisation peut s’opérer à différent stades du développement, et de plusieurs façons : rachat par un grand groupe (ex : acquisition de Genzyme par Sanofi en 2011 pour $20 millards, opération encore très courante en 2015 puisque 35 acquisitions de ce type ont été réalisées au premier trimestre de cette année), partenariat/in-licensing (ex : global licence agreement signé par Celgene et Nogra en 2014), ou encore transformation en société biopharma pour aller jusqu’à la commercialisation de la molécule (ex : Gilead, qui dépasse aujourd’hui Sanofi en matière de capitalisation boursière).

Un deuxième élément qu’il faut garder présent à l’esprit lorsque l’on s’intéresse aux sociétés de biotechnologie concerne les inégalités majeures qui existent entre les Etats-Unis et l’Europe. Le différentiel est en effet très important : non seulement sur un plan culturel, puisque le rapport au risque et à l’innovation offre bien plus de possibilités de l’autre côté de l’Atlantique, mais aussi sur le plan de la valorisation boursière, puisqu’une capitalisation sur le Nasdaq est en général sans commune mesure avec celle possible sur Euronext. C’est d’ailleurs en partant de ce principe que Marc Le Bozec a décidé il y a quelques temps de créer le fonds Pluvalca Biotech, premier fonds focalisé quasi-exclusivement sur les biotechs européennes, largement sous-valorisées à son sens : l’écart de capitalisation avec leurs homologues américaines ne parait en effet justifié que par une forme d’inefficience de marché, car beaucoup de ces sociétés sont désormais réellement aguerries avec une moyenne de 15 à 20 ans d’activité, et elles jouissent souvent d’une bonne santé financière. Franck Lescure d’Auriga Partners n’est pas moins optimiste pour ce secteur lorsqu’il souligne l’intérêt grandissant des investisseurs américains pour les biotechs françaises. Le suivi très fort de leurs ADRs (American Depository Receipt – permettant à une société étrangère d’être cotée aux Etats-Unis) le prouve.

Enfin, le dernier élément qui caractérise aujourd’hui le secteur des biotechs est lié à l’explosion de leur capitalisation – surtout aux USA – qui pousse d’ailleurs les investisseurs à s’interroger légitimement sur la possibilité de l’existence d’une bulle. La progression de 35% de l’indice boursier des entreprises du secteur des biotechnologies sur une période d’environ 12 mois constitue en effet un évènement susceptible de semer le doute. A ce stade, la réponse parait pourtant assez simple. Si le risque existe en effet de voir quelques sociétés surcotées – typiquement celles qui sont encore en phase 1 ou 2 – beaucoup d’entre elles sont déjà dé-risquées avec des résultats sur l’homme déjà connus. En outre, Gilead, Amgen, Biogen ou encore Celgene sont des preuves tangibles qu’il est possible de transformer une innovation thérapeutique en véritable performance financière d’ampleur majeure. Alors certes, une société comme Gilead va devoir rapidement trouver d’autres relais de croissance dans la mesure où le potentiel de son médicament phare, le Sovaldi, sera vite épuisé (les nouveaux traitements de l’hépatite C constituent une telle révolution thérapeutique que la maladie a toutes les chances d’être rapidement éradiquée), mais le rythme des innovations ainsi que les stratégies d’acquisition lui offre – à elle comme à ses pairs – de multiples solutions et alternatives pour maintenir la confiance des investisseurs. Dès lors, toute comparaison avec la bulle de l’économie numérique en 2000 semble inappropriée. Cette appréciation est d’autant plus défendable que les « big pharmas » ont aujourd’hui plus que jamais besoin d’alimenter leur pipeline, ce que leurs réserves en cash permettent, et ce que la puissance des innovations thérapeutiques et leur impact potentiel sur les coûts de santé publique justifient. Alors certes, certaines de ces innovations sont tournées vers une médecine à la carte qui coûte relativement cher – avec des thérapies ciblées correspondant à l’émergence de ce que l’on appelle « personalized medicine » – mais l’on peut raisonnablement penser que la prévention comme le ciblage par test génétique avant traitement compenseront largement les surcoûts liés à l’individualisation des traitements.

PIE : En France, quelles sont les sociétés de biotechnologie les plus représentatives du secteur?

JCM : Je vous propose d’abord de faire un détour par la Belgique, voisin proche, puisque c’est dans une perspective européenne que nos réflexions doivent s’inscrire. Galapagos, désormais côtée au Nasdaq, a annoncé en Avril 2015 des résultats positifs pour la phase 2b de sa molécule filgotinib destinée à traiter la polyarthrite rhumatoïde. Cette maladie auto-immune est relativement rare mais appartient à l’une des classes thérapeutiques les plus importantes en termes de ventes de médicaments remboursés, puisque le coût d’un traitement oscille typiquement entre 10.000 à 20.000€ par an et par patient. En outre, les thérapies actuelles sont encore lourdes (sous forme d’injections pour la plupart) et les produits développés dans ce domaine permettent en général de cibler plusieurs indications à la fois, jusqu’à trois en rhumatologie, deux en gastroentérologie et une en dermatologie : il reste donc des progrès à faire, ce qui laisse la porte ouverte à de nouveaux entrants. Ablynx est un autre exemple de société belge. Elle dispose d’un large pipeline de molécules, certaines développées de façon totalement indépendante, d’autres de manière conjointe avec des partenaires importants comme Abbvie, Merck, Novartis ou encore Boehringer Ingelheim. MDXHealth a de son côté obtenu en Avril 2015 un Corporate LiveWire Innovation & Excellence award, et l’adoption de son test pour le cancer de la prostate par la communauté urologique aux Etats-Unis semble en faire l’un des leaders dans l’épigénétique du cancer. Enfin, le dernier exemple belge que je choisirais est Celyad (ex Cardio3 biosciences), car très active en cardiologie à travers la phase 3 du C-Cure (thérapie régénérative), en oncologie, et proche de conduire une Registered Public Offering aux Etats-Unis.

En France, la biotech marseillaise Innate Pharma a signé fin Avril 2015 un accord de plus d’un milliard d’euros avec AstraZeneca dans le domaine de l’oncologie grâce à sa molécule IPH2201. Cellectis, spécialisée en immunothérapie, oncologie, et ingénierie des génomes, est entrée récemment au Nasdaq. Fin 2014, DBV Technologies était elle aussi parvenue à lever des fonds au Nasdaq pour financer le développement de son patch de désensibilisation aux arachides. Cet exemple est d’ailleurs intéressant puisqu’il ne s’agit pas d’un traitement contre le cancer, ni contre les troubles cardiovasculaires ou contre une maladie orpheline, traditionnellement plus à même de générer un intérêt côté investisseurs. Adocia est pour sa part bien positionnée dans le domaine des protéines thérapeutiques et dispose d’une expertise particulièrement reconnue sur les insulines. Elle travaille également sur les nanotechnologies appliquées au domaine de l’oncologie et le ciblage des tumeurs. Enfin, Erytech a obtenu de bons résultats de phase 3 dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique, et a procédé à une augmentation de capital en Octobre 2014 sur Euronext, avec 68% de la levée de fonds réalisée par des investisseurs américains. 

PIE : Pourtant, c’est une autre biotech française, la lilloise Genfit, qui retient particulièrement votre attention: pourquoi?

JCM : Tout d’abord parce que Genfit reste la plus emblématique des sociétés de biotechnologie en France ces dernières années. Elle est basée à Lille, ne compte encore que 80 personnes, mais cristallise déjà toutes les attentions. Si elle est devenue la star des biotechs françaises, c’est d’abord parce que le potentiel thérapeutique de sa molécule phare – le GFT505, désormais connu sous la DCI « Elafibranor » – semble très fort. C’est ensuite parce que cette molécule adresse un marché non seulement vierge de tout traitement, mais en outre estimé par les analystes à plus de $30 milliards.

Historiquement, Genfit s’est construite autour d’un processus plaçant l’intelligence collective au cœur de sa démarche, à travers une vision à la fois entrepreneuriale et scientifique. A l’origine, on trouve la création du pôle économique et scientifique Eurasanté de Lille, aujourd’hui d’envergure européenne. Concepteur puis directeur général du projet dès 1995, Jean-François Mouney a su rassembler puis capitaliser sur les forces en présence – couvrant les échiquiers politique, économique, et scientifique – pour construire un vaste écosystème de santé. Performant, ce pôle valorise aujourd’hui toute une région grâce aux retombées significatives qu’il génère pour les secteurs public et privé. La création du laboratoire Genfit est issue de cet environnement innovant et vertueux.

Le second élément faisant de la biotech lilloise un cas si particulier est directement lié à la force de son positionnement. Celui-ci consiste à cibler les patients atteints d’une maladie hépatique en pleine expansion désignée par l’acronyme américain « NASH » (pour Non Alcoholic SteatoHepatitis) mais encore peu connue. Ce marché est extrêmement prometteur puisqu’il repose sur l’explosion des problèmes d’obésité, phénomène évidemment déjà bien présent aux USA, finalement tout juste émergent en Europe si l’on en croit l’OMS qui s’attend à une véritable épidémie d’ici 2030, et trop souvent oublié en Asie – en tout cas vue d’ici – où le phénomène de « Fat China » est pourtant une évidence. Les patients sont en outre encore totalement démunis puisqu’aucune solution thérapeutique n’est approuvée à l’heure actuelle, en dépit d’une reconnaissance réelle et officielle du besoin médical ; notamment par la FDA (le statut de « breakthrough therapy » ayant été accordé à un premier candidat-médicament destiné à traiter cette maladie). Notez que Genfit travaille en parallèle sur des solutions de diagnostic non-invasif afin de remplacer les biopsies, contraignantes mais actuellement les seules reconnues comme pouvant confirmer l’existence de la maladie chez un patient, par un dépistage plus simple s’appuyant sur des biomarqueurs.

Le troisième élément essentiel découle du profil de sa molécule GFT505/Elafibranor, candidat sérieux au titre tant convoité de futur possible blockbuster. Les résultats de sa phase 2b dans la NASH sont en effet reconnus par la communauté scientifique et médicale comme encourageants. D’abord, la sécurité d’utilisation du médicament paraît excellente, ce qui constitue un élément crucial pour les agences de régulation (FDA et EMA). Ensuite, son efficacité sur les patients les plus gravement atteints (score NAS≥4, qui représentent 85% de la population des patients NASH) paraît clairement démontrée : à la fois contre le placebo, mais également au regard des qualités démontrées par l’autre molécule au développement le plus avancé sur ce marché, l’obeticholic acid (OCA) d’Intercept (sur base de groupes de patients comparables) et en dépit d’une durée d’essai plus courte que pour l’OCA. Enfin, le profil pluripotent du GFT505 lui permet semble-t-il de clairement améliorer les paramètres métaboliques et cardiovasculaires, atout là encore considérable pour la santé des patients ciblés.

Mais si Genfit est aujourd’hui plus que jamais l’objet de toutes les attentions, c’est aussi parce qu’il existe un décalage – difficilement justifiable sur un plan scientifique, médical ou économique – entre le potentiel de la société et sa valorisation boursière comparée à celle de son concurrent. Si la capitalisation a atteint jusqu’à 1,6 milliards d’euros avant l’annonce des résultats de la phase 2b, la réaction à la fois négative et extrême du marché suite à l’annonce de ces résultats génère de fortes interrogations. Il est certes évident que les valeurs de biotechnologie sont par définition volatiles, sujettes à spéculation, et présentent un facteur de risque important. Néanmoins, lorsque le risque se lève, la mécanique des marchés se met en général en place sur base des fondamentaux d’investissement. Et ces fondamentaux, dans le cas particulier des biotechs, ne s’évaluent évidemment pas en fonction du CA puisque ces sociétés – par leur nature même – ne vendent encore aucun produit. Ils s’évaluent plutôt en fonction d’un potentiel, lié (a) à la taille du marché visé (b) à l’environnement concurrentiel, et (c) à la qualité intrinsèque et relative du produit. Or, lorsque Genfit dévoile ses résultats ouvrant la voie à une future phase 3 – réduisant ainsi les risques en levant une partie très significative de l’aléa propre à toute recherche médicale – le marché réagit de façon très négative, et dans des proportions surprenantes. Cet évènement, aussi majeur qu’inattendu, incite donc à la réflexion. Et dès lors, un certain nombre d’éléments permettent de penser que nous sommes potentiellement face à un cas d’école en matière de guerre économique, et qu’une attaque orchestrée de façon masquée est en train de s’opérer. Si – de par la nature même de ce type d’attaque – il est difficile, voire impossible, d’apporter des éléments de preuve indiscutables, il paraît toutefois raisonnable de penser que certains acteurs influents cherchent à réaliser un bénéfice économique en manœuvrant autour de la cible lilloise. Au-delà de ce cas d’école, le risque pour la France et l’Europe est de voir des unités d’élite dans le domaine de la recherche médicale tomber dans d’autres mains que les leurs. Et celui pour les patients du monde entier est de subir les conséquences d’un ralentissement de la recherche visant à lutter contre les pathologies dont ils souffrent.

PIE : Vous considérez donc que c’est parce que Genfit est convoitée qu’elle a été attaquée: comment établissez-vous ce diagnostic?

JCM : Avant de poser le diagnostic, il est important de souligner la nécessité d’éviter soigneusement le piège de la théorie du complot. L’outil pour éviter cet écueil est l’observation des faits avec distance, froideur et détachement, mais sans angélisme et avec réalisme. Il est donc conseillé, comme toujours en matière de guerre économique, de s’intéresser au monde des affaires sans paranoïa, mais sans naïveté non plus, c’est-à-dire avec une certaine dose de cynisme puisque beaucoup des acteurs les plus influents agissent sans aucun scrupule lorsqu’il s’agit de gagner de l’argent, même si c’est le plus souvent de façon légale, avec une posture amicale, et un discours bienveillant ou bien pensant.

Avec ce principe bien présent à l’esprit, l’hypothèse la plus probable lorsque l’on décortique de près la séquence d’évènements qui a accompagné l’annonce des résultats de la phase 2b de GFT505/Elafibranor dans la NASH consiste en effet à considérer (a) que Genfit est attaquée (b) qu’elle l’est parce qu’elle est convoitée (c) et qu’elle est convoitée parce que sa molécule phare est prometteuse, sur un marché lui-même prometteur et/ou parce que certaines des qualités de sa molécule risquent de faire de l’ombre à d’autres molécules en cours de développement. Alors quels sont les éléments factuels qui sèment un tel doute?

Etudions d’abord le contexte avant l’annonce des résultats de Genfit :

• Concurrent principal – Le premier acteur positionné sur la NASH s’appelle Intercept, il est américain, son médicament OCA semble efficace chez certains patients mais pose de très sérieuses questions en matière de sécurité pour le patient, notamment sur le plan cardiovasculaire. C’est un risque majeur pour le lancement et l’aboutissement de la phase 3 puisque la FDA et l’EMA sont extrêmement sensibles sur ce point (les contraintes que celles-ci lui ont imposé depuis dans le design de cette phase 3 semblent le démontrer). Et au-delà des strictes considérations médicales concernant cette molécule, c’est le management de la société lui-même qui rencontre des difficultés. En effet, une class action a été entamée sur le sol américain, justifiée par l’annonce d’Intercept en Janvier 2014 concernant les résultats de sa phase 2b qui ne faisait aucun état des anormalités pourtant constatées sur le profil lipidique inquiétant de l’OCA. C’est donc le NIH lui-même qui s’est vu contraint de publier une correction dès le lendemain, via le Wall Street Journal. Cet éclairage plus précis – et plus nuancé quant au succès de l’étude – fournissait des détails non communiqués par Intercept la veille. L’effet de ces deux annonces consécutives a fortement impacté le cours de l’action, explosant d’abord de $72.39 à $445.83 (première annonce – manifestement tronquée – d’Intercept) avant de finalement revenir à $200 (suite à la correction du NIH).

• Acteurs – Au-delà du concurrent direct Intercept, d’autres acteurs influents sont évidemment impliqués, au premier rang desquels les grands investisseurs présents à son capital ainsi que les analystes financiers qui conseillent ces derniers: tous ces acteurs ont des intérêts convergents.

• Capitalisation – Avant l’annonce des résultats de la phase 2b du GFT505/Elafibranor, Intercept est capitalisée à près de $7 milliards alors que Genfit n’en est qu’à €1,2 milliards fin Mars 2015. A ce stade, un tel différentiel pouvait s’expliquer, mais en partie seulement, par l’impact d’une valorisation sur le Nasdaq (offrant davantage d’exposition qu’Euronext), ainsi que par l’avance relative d’Intercept sur un strict plan calendaire (résultats de phase 2b déjà publiés, statut de breakthrough therapy déjà accordé à OCA par la FDA).

Observons ensuite la séquence d’évènements accompagnant l’annonce des résultats de phase 2b de GFT505/ Elafibranor dans la NASH:

• 27 Mars : première attaque ultra-violente en bourse. Suite à l’annonce des bons résultats publiés par Genfit – salués notamment par le Professeur Dufour, membre du governing board de l’EASL (« GFT505 (…) shows impressive results in phase 2b randomized controlled clinical trial ») – le titre s’écroule brutalement de 44% en une séance, sur base de commentaires d’analystes exclusivement focalisés sur un point technique de la publication, et semblant ignorer totalement le contenu d’ensemble, très positif, de la press release. Cette exploitation exagérée de ce que certains appelleront une maladresse de forme paraît étonnante venant de professionnels du secteur censés comprendre la dimension médicale de la publication ainsi que son impact en matière de potentiel de traitement, et donc de marché

• 24 Avril : deuxième attaque du titre en bourse. A 13:30, c’est-à-dire à la fin théorique de la réunion investisseurs/analystes organisée par Genfit (apportant de nouvelles preuves de l’efficacité du GFT505 à travers les confirmations de trois experts indépendants dans le cadre de la convention internationale EASL à Vienne), le titre perd 4€ en quelques minutes alors que (a) l’action gagnait 6% le matin suite à la press release publiée avant l’ouverture et détaillant par anticipation et pour des raisons réglementaires le contenu de la réunion (b) la réunion est elle-même encore en cours (c) aucune fuite n’a encore eu lieu, et aucun élément n’a encore été publié par les analystes présents lors de la réunion.

• Dans les deux cas, les volumes échangés sont importants, le timing des attaques est extrêmement précis, et doublé d’un écho millimétré sur l’échiquier « réseaux sociaux », avec un bruit négatif relayé par des intermédiaires clairement identifiés et jouissant d’une certaine résonance online, ce qui semble valider l’hypothèse d’une action coordonnée entre acteurs aux intérêts convergents.

JCM : A la lecture des éléments scientifiques, il semble qu’en Mars/Avril 2015, les chances pour Intercept d’obtenir un accord de la FDA pour sa phase 3 se limitaient finalement à deux scenarios :

• Soit OCA devenait le premier à obtenir un feu vert pour une phase 3, la FDA notamment souhaitant au plus vite fournir une solution thérapeutique aux patients souffrant de NASH. Or, cela était rendu compliqué du fait du risque cardiovasculaire fort. C’était même peut-être totalement hypothétique du fait de l’arrivée imminente du GFT505/Elafibranor en phase 3 compte tenu de son profil de sécurité d’emploi bien meilleur que celui d’OCA. La tentation devait donc être grande du côté d’Intercept – investisseurs et analystes confondus – de chercher les moyens d’affaiblir/ralentir la progression de Genfit qui s’apprêtait alors à prendre le leadership dans la NASH.

• Soit OCA n’était pas le premier, et alors les chances de phase 3 devenaient encore plus faibles puisque la FDA n’aurait alors plus été dans une situation d’urgence pour trouver un traitement pour les patients NASH : là encore, les mêmes acteurs avaient intérêt à affaiblir financièrement Genfit de façon à préparer le terrain pour une négociation orientée autour d’une mise sur le marché en mode combo-molécule, le GFT505 réparant en quelque sorte les dégâts lipidiques/cardiovasculaires que pourraient causer l’OCA.

L’annonce par Intercept le 19 Mai d’un accord pour le lancement de sa phase 3 a finalement confirmé le premier scénario, avec des indicateurs assez explicites quant à la position relativement délicate du laboratoire américain:

• Pour le design de cette phase 3, il a en effet été contraint de s’aligner sur le design de la phase 2b de Genfit, c’est-à-dire « réversion de la NASH sans aggravation de la fibrose », alors qu’Intercept n’avait visé en phase 2b qu’une simple « réduction du score NAS de 2 points », moins ambitieuse, pour son primary endpoint.

• Intercept se trouve également dans l’obligation de prévoir un bras à plus faible dosage (10mg), ce qui confirme l’importance des problèmes cardiovasculaires constatés : l’idée est sans doute de réduire les effets secondaires, grâce à une dose plus faible, mais cela induit alors un risque d’une efficacité moindre.

• De plus, Intercept doit conduire un essai clinique international et multi-sites alors qu’il n’a pas encore d’expérience dans ce domaine (sa phase 2b était exclusivement réalisée sur le sol américain dans un nombre très limité de sites d’investigation cliniques par ailleurs très homogènes), là où Genfit avait dès sa phase 2b décidé de limiter les biais de sélection géographiques/climatiques/ethniques, et en cela pris toute la mesure de la dimension internationale des enjeux.

• En outre, le nombre important de patients demandés pour la phase 3 semble renforcer l’idée d’une crainte, côté FDA, quant au profil de sécurité de l’OCA.

• Enfin, la nécessité d’atteindre deux co-primary endpoints en même temps (le deuxième étant « réversion de la fibrose sans aggravation de la NASH ») représente un risque d’échec plus élevé.

PIE: Dans ce contexte, l’avenir de Genfit reste donc très prometteur, mais quid des autres biotechs françaises elles aussi potentiellement cibles de prédateurs ?

JCM : Si Genfit présente toujours, après cet épisode, de solides garanties pour la suite, les vents contraires qu’elle doit affronter pourraient très bien venir inquiéter d’autres biotechs françaises ou européennes. Pour l’anecdote et pour parler d’une autre société à succès, également parmi les plus solides en France, il est par exemple assez tentant de faire un parallèle entre les évènements concomitants au congrès de l’ASCO (Oncologie / 29 mai – 2 Juin 2015 / Chicago, USA) auquel participait récemment Innate Pharma, et ceux liés au congrès de l’EASL (Maladies du foie / 22 – 26 avril 2015 / Vienne, Autriche) auquel a participé Genfit et dont j’ai parlé précédemment. En effet, alors que la biotech marseillaise présentait à l’ASCO un poster détaillant les données issues de la phase 1 de son anticorps monoclonal lirilumab, le titre a été attaqué suite à la publication d’une note très négative – et visiblement infondée – d’un analyste financier. Certes, certains ont pu dire que cette communication était imprécise, mais à ce niveau de professionnalisme et vu les enjeux, ici encore le doute est permis. Or, lorsque l’on aborde les problématiques de déstabilisation, doute et discrétion sont deux maîtres mots. Et tout est question de mise en œuvre.

Sur ce point d’ailleurs, notez qu’il n’est pas si compliqué pour un système organisé – disposant des compétences, des informations et des relais adéquats – d’utiliser les mécaniques boursières à son avantage pour agir masqué, en programmant des opérations s’appuyant sur le HFT (High Frequency Trading), dont la puissance a par exemple été prouvée lors du flash crash de 2010, et/ou en automatisant des transactions de grande envergure grâce à des robots paramétrés sur base d’un timing anticipé. Certains hedge funds semblent jouer ainsi un rôle plutôt obscur. Une simple lecture des cours de clôture de l’action Genfit au moment de l’EASL montre d’ailleurs que trois séances sur quatre se terminent à une valeur ronde jusqu’à trois décimales après la virgule. Il est peu probable que cela soit le fruit du hasard, et cela indique plutôt un fort contrôle du titre par des robots. Cette stratégie sur les stocks s’accompagne aisément de notes publiées sur les réseaux sociaux dans le but d’amplifier les perceptions négatives et de donner un semblant de justification à ce qui a en réalité été provoqué par une mécanique boursière préparée : les rôles sont donc inversés, mais cela fonctionne et la perception des observateurs les plus honnêtes s’en trouve altérée. S’ensuit un enchaînement incontrôlable de type « boule de neige », la bourse cédant à la rumeur, et beaucoup d’investisseurs adoptant un comportement de suiveur.

Par ailleurs, une poignée d’analystes financiers peut à elle seule fortement contribuer à orienter le cours d’une action, à travers des préconisations qui se destinent essentiellement aux investisseurs généralistes, plutôt suiveurs dans leur ensemble. Il est donc légitime de s’interroger sur les garanties que quelques uns  parmi ces analystes – aussi experts soient-ils – peuvent offrir en termes de neutralité et d’indépendance. Une grille de lecture supplémentaire parait en tout cas indispensable ; certaines positions reposant sur des arguments si discutables qu’ils font naître, pour le moins, une forme de doute.

Enfin, il n’est plus besoin de démontrer que la guerre économique est une réalité. La communauté de l’intelligence économique le sait bien. Or, la culture du combat est aux Etats-Unis autrement plus ancrée qu’en France ou en Europe. La NSA n’a-t-elle pas utilisé l’Allemagne d’Angela Merkel pour espionner la France? Après 5 ans d’enquête côté européen, n’est-il pas confirmé que Google profite sans scrupules de sa position dominante pour accroître sa suprématie et contenir la concurrence? Alors quelle idée étrange pourrait pousser certains grands investisseurs déjà engagés sur le marché de la NASH ou celui de l’oncologie à abandonner – ou plutôt changer – leur cheval sans d’abord tenter de préserver leur mise initiale? Et cela pose une question cruciale : l’Europe, dans ce contexte, est-elle prête et bien armée pour conserver son excellence scientifique? Si la volonté de collaborer et l’envie de générer une forme vertueuse d’intelligence collective est bien présente, comme en témoigne le European Biotechnology Network, on doit en revanche s’interroger quant à la capacité du Vieux Continent à anticiper les risques (au mieux) et à se doter des outils et moyens pour riposter aux attaques (à minima).

PIE: Quelles sont vos conclusions et recommandations?

JCM : Permettez-moi de conclure en deux parties, avec d’abord un commentaire sur les implications de la guerre économique dans le secteur de la santé :

Comprenons nous bien : le fond du problème n’est certainement pas la guerre économique en elle-même, car c’est finalement grâce à elle que les sociétés pharmaceutiques choisissent la voie de l’innovation et déploient des efforts importants qui, in fine, rendent la vie des citoyens/patients bien meilleure et plus confortable. Et sur ce terrain, comment ne pas souhaiter que le ou les meilleur(s) gagne(nt), qu’il(s) soi(en)t Américain(s), Européen(s), Français, Chinois, Indien(s) ou Japonais? En revanche, lorsque la guerre économique se joue sur fond de guerre de l’information impliquant désinformation, voire tromperie, il faut réagir et alerter car il s’agit avant tout de préserver l’intérêt des patients. Améliorer la santé de ces derniers est évidemment le but principal et la priorité ultime. Or, pour reprendre l’exemple du GFT505/Elafibranor, si son développement est retardé à cause de manœuvres indélicates, non seulement les patients souffrant de NASH verront leurs chances de guérison réduites, mais également le risque augmenté de voir leur pathologie évoluer vers une condition plus dramatique encore, comme une cirrhose ou un cancer du foie. En outre, cela se fera à un coût élevé pour la société, puisque les transplantations de foie, les complications cardiovasculaires générées par la NASH ou encore le traitement d’un carcinome hépatocellulaire impacteront très négativement la dépense publique.

Il s’agit donc pour tous les acteurs de rester vigilants, de bien mesurer les enjeux, et de prendre leurs responsabilités afin d’assurer la bonne marche de notre société. Le rôle des institutions politiques est par exemple de défendre les chercheurs publics et privés, de protéger les citoyens, de limiter les coûts d’ensemble pour la société, et de s’assurer que les fleurons de leur industrie sont correctement accompagnés et protégés. Cela passe par des investigations poussées si un doute existe. Les médecins doivent quant à eux se préoccuper de leurs patients en s’assurant que les informations diffusées autour des futurs et nouveaux traitements sont correctes. Les médias doivent pour leur part avoir le courage de réagir sur les vrais sujets : une équipe de 80 personnes qui travaille au service de la santé des citoyens et qui a le potentiel pour faire naître un futur Gilead à la française ne doit-elle pas générer au moins autant d’intérêt que la nouvelle émission de téléréalité de Nabilla? Enfin, certains acteurs de la finance, en servant leurs intérêts et ceux de leurs clients, ne doivent-ils pas le faire également dans une  plus grande conscience des enjeux de santé publique sous-jacents? 

Heureusement, dans la problématique Genfit, plusieurs éléments rassurent. D’abord, le management de la société lilloise semble pleinement conscient de la probable tentative de déstabilisation qu’elle a subit, et une série d’indicateurs laisse penser que celui-ci saura défendre les intérêts de ses futurs patients. Ensuite, les investisseurs spécialisés misant sur ses fondamentaux scientifiques et médicaux ne se trompent pas sur les potentialités de sa molécule phare : les derniers placements privés que Genfit a réalisé en 2014 et la coloration anglo-saxone que prend progressivement la structure de son actionnariat sont là pour en témoigner. Nul doute non plus que les groupes pharmaceutiques qui pourraient accompagner Genfit dans le développement futur de GFT505/Elafibranor reconnaissent également ses qualités. Et quoi qu’il en soit et au final, le dernier mot reviendra aux agences de régulation, américaine et européenne notamment ; elles dont l’indépendance vise avant tout à garantir une prise en charge optimale des malades. Enfin et d’ici là, il est impensable que les acteurs de la vie politique française et européenne ne jouent par leur rôle. Or, dans ce domaine, la France a deux atouts. Elle dispose d’abord d’une expertise réelle en matière de sécurité économique, notamment grâce à l’INHESJ (cellule placée sous la tutelle du Premier Ministre), dont le Département de la sécurité économique dirigé par Eric Delbecque joue un rôle de premier plan. En matière d’investissement ensuite, elle a les moyens d’utiliser un levier d’action important qui est matérialisé par la BPI, liée au FSI. Toute forme d’inaction sur ce type de problématique constituerait donc une contradiction incompréhensible puisque la volonté affichée est de faire de la santé un secteur stratégique.

Le deuxième point sur lequel j’aimerais conclure concerne les réseaux sociaux et leur importance croissante dans le secteur de la santé.

Sur un plan stratégique, et en reprenant l’exemple de la NASH, il est évident qu’une thérapie innovante comme le GFT505/Elafibranor suscite beaucoup d’intérêt car la molécule s’adresse à une large population – plus de 10% des adultes américains et sans doute presque autant dans les pays européens dits développés – qui est exposée à un risque élevé de cirrhose, de cancer, ou de graves complications cardiovasculaires. Ces enjeux induisent donc naturellement une activité intense sur internet, qui appelle un monitoring approfondi sans lequel il serait impossible de décrypter les forces en présence ni de comprendre les enjeux. C’est en effet ce type d’analyse qui permet de déployer une stratégie efficace, c’est-à-dire structurée autour d’une cartographie des acteurs influents, et élaborée à partir de la compréhension de la sémantique utilisée ou encore du degré de viralité des messages relayés via les différents canaux.

Mais pour dépasser le cadre de ces aspects purement stratégiques et revenir au patient comme enjeu essentiel, c’est finalement aussi sur la dimension médicale que l’écoute des conversations en ligne s’avère utile, car les patients, les KSAs (Key Social Advocates), les médecins, ou encore les KOLs (Key Opinion Leaders) n’ont pas attendu les acteurs de l’industrie pharmaceutique – plutôt frileux dans ce domaine – pour lire, écouter, regarder, s’exprimer et partager sur internet. Et en tant que témoin privilégié, je constate qu’aujourd’hui la voix des patients est enfin entendue, notamment grâce à l’émergence de solutions avancées telles que Nexxus Social Media, considérée par l’institut indépendant IDC comme une référence sur cette thématique. Deux raisons à cela. D’abord, ce type de solution apporte un éclairage utile pour comprendre les attentes des patients tout au long de leur parcours thérapeutique : symptômes, choix du médecin, diagnostic, choix thérapeutique, accès au médicament, facilité d’administration, efficacité et/ou effets secondaires, etc. Il permet donc de mieux répondre à leurs besoins via un meilleur accompagnement : à titre d’exemple, les commentaires de patients diabétiques contribuent à orienter les choix lorsqu’il s’agit d’inventer une nouvelle application mobile destinée à évaluer le niveau de glucides des aliments consommés ou la dose d’insuline à injecter, ou encore de mettre en place une nouvelle plateforme d’échange destinée à leur apporter une utilité au quotidien. Ensuite, ce type de solution est un très bon moyen de préserver la santé des patients car il offre la possibilité de réaliser un screening approfondi et efficace des effets secondaires (les fameux « adverse events ») éventuellement mentionnés en ligne. La pratique prouve sans surprise qu’il y en a finalement très peu en réalité, mais cela permet néanmoins d’assurer que le moindre cas suspect sera rapporté dans le respect total des règles précises établies par les autorités de contrôle. Il s’agit donc d’un renforcement des filets de sécurité qui se traduit par une plus grande maîtrise, et donc une sérénité accrue du côté des patients, des fournisseurs de soin de santé, et des acteurs de l’industrie pharmaceutique. 

Traduction anglaise disponible ici

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